Журнал «Молекулярная психиатрия» (2022)

Резюме

Гипотеза о том, что развитие депрессии связано с серотонином, по-прежнему владеет умами людей. В данном систематическом зонтичном обзоре главных относящихся к данной теме областей исследования мы попытались свести воедино и оценить имеющиеся доказательства касательно того, действительно ли депрессия связана с пониженной концентрацией или пониженной активностью серотонина. Был выполнен поиск по материалам ресурсов PubMed, EMBASE и PsycINFO, начиная с момента их основания и до декабря 2020 г., а именно по терминам, подходящим для каждой области исследования. Были найдены систематические обзоры, метаанализы и анализы больших массивов данных в следующих областях:

• концентрация серотонина и метаболита серотонина 5‑HIAA в жидкостях тела;

• связывание рецептора серотонина 5‑HT_1A;

• уровень транспортёра серотонина (SERT), измеряемый при помощи техник визуализации или в ходе вскрытия;

• исследования истощения триптофана;

• ассоциации гена SERT и ген-средовые взаимодействия гена SERT.

Были исключены исследования депрессии, связанной с физическими заболеваниями и с конкретными подтипами депрессии (например, биполярной депрессией). Силами двоих независимых рецензентов были извлечены данные и оценено качество включённых в обзор исследований с помощью оценочного инструмента AMSTAR‑2, либо адаптированной версии AMSTAR‑2, либо (в случае с одним крупным генетическим исследованием) системы STREGA. Достоверность результатов исследований оценивалась при помощи модифицированной версии системы GRADE. Мы не проводили синтез результатов отдельных метаанализов, поскольку в них были включены частично совпадающие исследования. Настоящий обзор был зарегистрирован в реестре PROSPERO за номером CRD42020207203. В него вошли 17 исследований: 12 систематических обзоров и метаанализов, один коллаборативный метаанализ, один метаанализ крупных когортных исследований, один систематический обзор и нарративный синтез, одно исследование генетической ассоциации и один зонтичный обзор. Обзоры были различного качества, а некоторые из генетических исследований — высокого. В двух метаанализах частично совпадающих исследований, где рассматривался метаболит серотонина 5‑HIAA, не было обнаружено никакой связи с депрессией (наивысшее значение n = 1002). В одном метаанализе когортных исследований уровня серотонина в плазме не было найдено никакого взаимоотношения с депрессией, но были обнаружены доказательства того, что пониженная концентрация серотонина связана с приёмом антидепрессантов (n = 1869). В двух метаанализах частично совпадающих исследований, где рассматривался рецептор 5‑HT_1A (наивысшее значение n = 561), и в трёх метаанализах частично совпадающих исследований, где рассматривалось связывание серотонина (наивысшее значение n = 1845), были получены слабые, неустойчивые доказательства пониженного связывания в некоторых областях, что может согласовываться с повышенной синаптической доступностью серотонина у людей с депрессией в случаях, когда это является изначальной, первопричинной аномалией. Однако влияние приёма антидепрессантов в прошлом не удалось достоверно исключить. В одном метаанализе исследований истощения триптофана у большинства здоровых добровольцев не было обнаружено никакого влияния (n = 566), но были получены слабые доказательства такого влияния у тех, у родственников которых в прошлом не было депрессии (n = 75). В другом систематическом обзоре (n = 342) и в выборке из десяти последующих исследований (n = 407) у добровольцев не было обнаружено такого влияния. С 2007 года не было проведено ни одного систематического обзора исследований истощения триптофана. В двух наиболее крупных и высококачественных исследованиях гена SERT, в одном исследовании генетической ассоциации (n = 115 257) и в одном коллаборативном метаанализе (n = 43 165) не было выявлено доказательств связи с депрессией или взаимодействия между генотипом, стрессом и депрессией. В основных областях исследования серотонина отсутствуют устойчивые доказательства того, что между серотонином и депрессией существует связь, как и отсутствуют данные в пользу той гипотезы, что депрессия вызывается пониженной активностью или пониженной концентрацией серотонина. Имеются некоторые доказательства в пользу того, что длительный приём антидепрессантов может снижать концентрацию серотонина.

Введение

Представление о том, что депрессия является результатом аномалий химических веществ в мозге, особенно серотонина (5‑гидрокситриптамина, или 5‑HT), имеет существенное влияние на протяжении уже нескольких десятилетий и представляет важное обоснование для применения антидепрессантов. Предположение о том, что между пониженным уровнем серотонина и депрессией существует связь, впервые было выдвинуто в 1960‑х годах [1], а начиная с 1990‑х, с появлением антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), получило широкую известность [2, 3, 4]. Хотя в последнее время это представление оспаривают [5, 6], серотониновая теория депрессии по-прежнему имеет вес: в основных англоязычных учебниках она по-прежнему приводится в качестве мнения квалифицированных специалистов [7, 8]; её одобряют ведущие исследователи [9, 10, 11]; на ней основано множество эмпирических исследований [11, 12, 13, 14]. Согласно опросам, сегодня не менее 80% населения считает установленным фактом то, что депрессия вызывается «химическим дисбалансом» [15, 16]. С этим мнением выражают согласие и многие врачи общей практики [17], а кроме того, упомянутая теория часто приводится на популярных сайтах [18].

Часто полагают, что воздействие антидепрессантов демонстрирует, что, по всей видимости, депрессия по крайней мере отчасти вызывается некой химической аномалией в мозге, а видимая эффективность СИОЗС указывает на то, что в депрессии играет роль серотонин. В отношении воздействия антидепрессантов предлагались и другие объяснения, однако в последних присутствовала та мысль, что антидепрессанты действуют подобно плацебо, лишь в более интенсивной форме, или же что они способны сдерживать или притуплять эмоции в целом [19, 20].

Несмотря на то, что серотониновая теория депрессии продолжает оказывать столь значительное влияние, ещё ни в одном всестороннем обзоре не был проведён синтез относящихся к этому вопросу доказательств. Мы провели «зонтичный» обзор основных относящихся к данному вопросу областей исследования по образцу одного подобного обзора, в котором рассматривались потенциальные биомаркеры большого депрессивного расстройства [21]. Мы стремились установить, подкрепляют ли имеющиеся сегодня доказательства идею о том, что серотонин играет роль в этиологии депрессии, а конкретно — связана ли депрессия с признаками пониженной концентрации или пониженной активности серотонина.

Методы

Стратегия поиска и критерии отбора

Настоящий зонтичный обзор был представлен согласно Положению PRISMA от 2009 г. [22]. Протокол зарегистрирован в реестре PROSPERO в декабре 2020 г. за номером CRD42020207203 (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=207203). Позже были внесены изменения, отражающие наше решение модицифировать систему оценки качества для некоторых исследований (с тем чтобы вынести более корректную оценку их качества), а также включить информацию о модифицированной версии системы GRADE с целью оценить общий уровень достоверности выводов в каждой категории данного зонтичного обзора.

С целью охватить эти различные области и организовать значительный объём исследований, проведённых в отношении серотониновой системы, мы провели так называемый зонтичный обзор. В зонтичных обзорах рассматриваются существующие систематические обзоры и метаанализы, имеющие отношение к некоему поставленному вопросу исследования, и такие обзоры представляют собой один из наилучших имеющихся способов синтеза доказательств [23]. Хотя традиционно в ходе зонтичных обзоров ограничиваются систематическими обзорами и метаанализами, мы стремились выявить наилучшие из доступных доказательств. Поэтому мы включили в наш обзор и ряд крупных исследований, в которых сочетались данные из отдельных исследований и при этом не использовались традиционные методы проведения систематических обзоров, а также одно крупное генетическое исследование. В последнем использовались базы данных национального уровня, с тем чтобы охватить больше индивидуумов, чем целые метаанализы, и поэтому, вероятно, полученные из него доказательства являются ещё более достоверными, чем из синтезов отдельных исследований.

Вначале мы провели обзор предметного поля, с тем чтобы выявить области исследования, которые, согласно устоявшимся представлениям, подкрепляют гипотезу о серотониновом происхождении депрессии. Были выявлены шесть областей, в которых соответственно освещаются вопросы:

1. серотонин и метаболит серотонина 5‑HIAA: верно ли то, что при депрессии имеет место пониженный уровень серотонина и 5‑HIAA в жидкостях тела;

2. рецепторы: изменены ли уровни рецепторов серотонина у людей с депрессией;

3. транспортёр серотонина (SERT): верно ли то, что у людей с депрессией уровень имеет место повышенный уровень транспортёра серотонина (вследствие чего понизился бы синаптический уровень серотонина);

4. исследования истощения: верно ли то, что истощение триптофана (которое понижает уровень доступного серотонина) может вызывать депрессию;

5. ген SERT: верно ли то, что у людей с депрессией имеет место более высокий уровень гена транспортёра серотонина;

6. верно ли то, что при депрессии имеет место взаимодействие между геном SERT и стрессом.

Мы стремились найти систематические обзоры, метаанализы и крупные исследования баз данных по этим шести областям в ресурсах PubMed, EMBASE и PsycINFO с помощью инструмента расширенного поиска Healthcare Databases Advanced Search, предоставленного Health Education England, органом Департамента здравоохранения Великобритании, и NICE (Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании). Поиск выполнялся по данным до декабря 2020 г.

Каждый раз использовались следующие поисковые термины: (depress* OR affective OR mood) AND (systematic OR meta-analysis); кроме того, поиск выполнялся только по заглавиям и резюме публикаций, поскольку в обратном случае выдавалось много нерелевантных совпадений. Помимо этого, использовались специфические для каждой области исследования термины (все подробности приведены в Таблице S1 в Приложении). Применялся также поиск по цитатам, а для консультаций привлекались эксперты.

Критерии включения были подобраны так, чтобы выявить наилучшие имеющиеся доказательства в каждой области исследования:

1. Синтез исследований, в том числе систематические обзоры, метаанализ, зонтичные обзоры, метаанализ данных по отдельным пациентам и анализ больших массивов данных.

2. Исследования, где участвовали лица с депрессивными расстройствами, а для экспериментальных исследований (истощение триптофана) — такие, где в качестве исхода измеряются симптомы настроения.

3. Исследования экспериментальных процедур (истощение триптофана), где имеет место фиктивное или контрольное состояние.

4. Исследования, в полном объёме опубликованные в рецензируемой литературе.

5. В случаях, когда имеется более пяти систематических обзоров или крупных анализов, включаются лишь пять самых недавних из них.

Критерии исключения были таковы:

1. Исследования на животных.

2. Исследования, в которых изучалась исключительно депрессия при физических заболеваниях (например, после перенесённого инсульта или при болезни Паркинсона) или же внимание уделялось исключительно отдельным подтипам депрессии, таким как послеродовая депрессия, депрессия у детей, депрессия при биполярном расстройстве.

Никаких ограничений в плане языка или дат проведения исследования не накладывалось. В тех областях, где за предшествующие 10 лет не проводилось систематических обзоров или метаанализов, мы также отобрали десять наиболее недавних исследований на момент выполнения поиска (декабрь 2020 г.), с тем чтобы представить наиболее свежие выводы. Такой поиск выполнялся в данной сфере по той же самой поисковой строке и не ограничивался лишь систематическими обзорами и метаанализами.

Анализ данных

Каждому участнику коллектива было поручено выполнить поиск в сферах исследований серотонина (от одной до трёх сфер) и отобрать соответствующие критериям исследования, рассматривая как их резюме, так и весь их текст. В неоднозначных случаях вопрос соответствия критериям обсуждался всем коллективом до достижения консенсуса.

Из уже включённых исследований два работавших независимо друг от друга рецензента извлекали данные, а спорные случаи решались путём поиска консенсуса. В случаях, когда некоторые данные отсутствовали или были неоднозначными, мы связывались с авторами самих трудов и запрашивали пояснения.

Там, где приводились данные о суммарных эффектах, доверительных интервалах и измерениях статистической значимости, мы извлекали такие данные, а где это было уместно, и данные о гетерогенности. В вопросах суммарных эффектов в негенетических исследованиях предпочтение отдавалось извлечению и представлению размеров эффектов. В случаях, когда имелись соответствующие данные, средние разницы были преобразованы в данные о размерах эффектов.

Мы не проводили метаанализ отдельных метаанализов по каждой области, поскольку среди них имелись частично совпадающие исследования [24]. Все извлечённые данные представлены в Таблице 1. Анализы чувствительности были представлены в тех случаях, когда они имели существенное значение для истолкования выводов.

Таблица 1. Характеристики и результаты исследований

Представлены извлечённые данные о суммарных эффектах, доверительных интервалах и измерениях статистической значимости. Для тех обзоров, где было проведено несколько метаанализов, представлены только статистически значимые суммарные размеры эффектов, а также приводятся релевантные отрицательные выводы, не достигшие статистической значимости. При отсутствии статистически значимого релевантного анализа представлены результаты основного анализа (например, основной генетический эффект).Данные о гетерогенности представлены в случае их релевантности. Если размер выборки для отдельного анализа отличался от общего размера выборки, то эти данные приводятся. В отношении суммарных эффектов в негенетических исследованиях предпочтение отдавалось извлечению и представлению данных о размерах эффектов. Средние разницы были преобразованы в размеры эффектов там, где имелись соответствующие данные [25]. При отсутствии таких данных представлено наиболее релевантное измерение, например бета-коэффициент, или среднее процентное изменениесвязывания лиганда. Для исследований генетической ассоциации и ген-стрессового взаимодействия представлены данные о вероятности успешного исхода.

* Оценка по системе STREGA. **В случаях, когда между цифрами в тексте и на иллюстрациях имели место внутренние расхождения, мы запрашивали данные от самих авторов исследований. *** В случаях, когда между представленными в тексте цифрами имели место внутренние расхождения, а авторы не отвечали на запросы, данные из иллюстраций считались более приоритетными, а статистика рассчитывалась на основе других данных.

#В перекрёстных исследованиях понятие «размер выборки» имеет иное значение, поскольку данные о каждом участнике берутся дважды.

[конец Таблицы 1]

Оценка качества систематических обзоров и метаанализов проводилась с помощью инструмента AMSTAR‑2 (с англ. A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews, «измерительный инструмент для оценки систематических обзоров») [25]. В случае с двумя исследованиями, в которых не использовались традиционные методы проведения систематических обзоров [26, 27], мы использовали модифицированную версию AMSTAR‑2 (см. Таблицу S3). В отношении одного исследования генетической ассоциации, основанного на крупном анализе баз данных, мы использовали оценку, выполненную с помощью системы STREGA (с англ. STrengthening the REporting of Genetic Association Studies, «совершенствование порядка представления исследований генетической ассоциации») (Таблица S4) [28]. Каждое исследование получало независимую оценку по меньшей мере двух авторов. Мы приводим как оценки по отдельным элементам в отношении соответствующего измерения, так и процентную долю элементов, должным образом освещённых в каждом исследовании (Таблица 1; подробности см. в Таблицах S3 и S4).

Помимо оценки качества, двое участников команды (Джоанна Монкрифф, Марк А. Горовиц) оценили степень достоверности результатов каждого исследования при помощи модифицированной версии принципов GRADE [29]. Следуя подходу Кенниса и др. [21], мы разработали шесть критериев, имеющих отношение к исследованиям, включённым в данный обзор:

• был ли в отношении исходных данных проведён унифицированный анализ;

• было ли должным образом освещено искажение, вызванное приёмом антидепрессантов;

• были ли заранее оговорены исходы;

• были ли результаты устойчивыми или же, если имела место гетерогенность, была ли она должным образом освещена;

• была ли вероятность наличия предвзятости публикаций;

• размер выборки.

Важность искажения, вызванного воздействием приёма антидепрессантов, который имел место во время исследования или ранее, уже подчёркивалась в нескольких исследованиях [30, 31].

Результаты каждого исследования получали либо 1, либо 0 баллов в зависимости от того, соответствовали ли они всем вышеуказанным критериям, и на основе этой оценки выносилось общее суждение о достоверности доказательств в исследованиях, относящихся к каждой из шести рассматриваемых областей. Данные о достоверности каждого исследования были основаны на алгоритме, в котором приоритет отдавался критериям размера выборки и унифицированного анализа с привлечением исходных данных (что более подробно объясняется в приложениях), исходя из предположений о том, что эти критерии представляют собой ключевые аспекты достоверности [27, 32]. Оценка общей достоверности в каждой сфере исследования, где рассматривалась роль серотонина, выносилась на основе консенсуса по меньшей мере двух авторов и направленности обозначенного эффекта.

Результаты

Результаты поиска и оценка качества

В ходе поиска была выявлена 361 публикация в шести различных областях исследования, из каковых публикаций 17 исследований соответствовали критериям включения. (Подробности о процессе отбора см. на рис. 1 и в Таблице S1). Включённые исследования, их характеристики и результаты представлены в Таблице 1. Поскольку в отношении истощения серотонина за предшествовавшие 10 лет не проводилось систематических обзоров и метаанализов, мы также выявили десять самых недавних исследований, с тем чтобы представить наиболее свежие исследовательские выводы (Таблица 2).

Рис. 1

Диаграмма потоков PRISMA (с англ. Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, «элементы приоритетного представления данных по систематическим обзорам и метаанализам»).

Таблица 2. Недавние исследования истощения, в которых проводится сравнение напитка острого истощения триптофана и напитка со сбалансированными аминокислотами (неактивного напитка): характеристики и результаты

* В перекрёстных исследованиях понятие «размер выборки» имеет иное значение, поскольку данные о каждом участнике берутся дважды.

[конец Таблицы 2]

Сводка оценок качества приведена в Таблице 1, а их подробности — в Таблицах S2–S3. Большинство (11 из 17) систематических обзоров и метаанализов соответствовали менее чем 50% критериев. Лишь в 31% должным образом оценён риск предвзятости в отдельных исследованиях (и ещё в 44% он оценён частично), и лишь в 50% этот риск был должным образом принят во внимание при истолковании результатов обзора. Один коллаборативный метаанализ генетических исследований был сочтён высококачественным ввиду того, что в ходе него были приняты несколько мер для обеспечения устойчивости и достоверности [27]. Крупный генетический анализ воздействия SERT-полиморфизмов на депрессию соответствовал 88% критериев качества системы STREGA [32].

Серотонин и 5-HIAA

Уровень серотонина можно измерять в крови, плазме, моче и спинномозговой жидкости, однако он быстро метаболизируется в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-HIAA). Считают, что спинномозговая жидкость даёт наилучшие возможности для изучения биомаркеров предполагаемых заболеваний мозга, поскольку она контактирует с интерстициальной жидкостью мозга [33]. Однако взятие проб спинномозговой жидкости представляет собой инвазивную процедуру и связано с определённым риском, поэтому широкомасштабных исследований в этом направлении проводилось немного.

Критериям включения соответствовали три исследования (Таблица 1). В одном метаанализе трёх крупных обсервационных когортных исследований женщин в период постменопаузы было обнаружено, что у женщин с депрессией уровень 5-HT в плазме ниже, однако после поправки на множественную проверку этот показатель не достиг статистически значимого уровня в p < 0,05. Как показали анализы чувствительности, антидепрессанты тесно связаны с пониженным уровнем серотонина вне зависимости от наличия депрессии.

В результате двух метаанализов, проведённых в общей сложности в отношении 19 исследований метаболита 5-HIAA в спинномозговой жидкости (из которых семь исследований были включены в оба метаанализа), не было выявлено доказательств связи между уровнем концентрации 5-HIAA и депрессией.

Рецепторы

Было выявлено четырнадцать различных рецепторов серотонина, притом что в большинстве исследований депрессии основное внимание уделялось рецептору 5-HT_1A[11, 34]. Поскольку функции других рецепторов 5-HT и их взаимосвязь с депрессией пока описаны слабо, в нашем анализе мы ограничились данными о рецепторах 5-HT_1A [11, 34]. Рецепторы 5-HT_1A, известные как ауторецепторы, пресинаптически ингибируют высвобождение серотонина [35], а следовательно, если депрессия является результатом пониженной активности серотонина, вызванной аномалиями в рецепторе 5-HT_1A, то нужно было бы ожидать, что у людей с депрессией наблюдалась бы повышенная активность рецепторов 5-HT_1A в сравнении с людьми без депрессии [36].

Два метаанализа, которые соответствовали критериям исключения, охватывали пять исследований из того же набора [37, 38] (см. Таблицу 1). Большинство результатов, полученных в обоих этих анализах, либо не указывали ни на какое различие в плане рецепторов 5-HT_1A между людьми с депрессией и контрольной группой, либо указывали на более низкий уровень этих ингибиторных рецепторов, что означало бы более высокую концентрацию или более высокую активность серотонина у людей с депрессией. Оба этих метаанализа были основаны на исследованиях, в которых в основном участвовали пациенты, принимающие или незадолго (в течение 1–3 недель) до отбора принимавшие антидепрессанты или другие психиатрические препараты, причём оба коллектива авторов отметили, что на выводы исследования мог оказать влияние приём препаратов во время исследования или ранее. Кроме того, один анализ отличался очень низким качеством [37]; в частности, в нём не было представлено число пациентов, в отношении которых проводился каждый анализ, и использовались односторонние p-значения; что касается второго анализа, то на него большое влияние оказали три исследования и в случае с ним имела место предвзятость публикаций [38].

Транспортёр серотонина (SERT)

Транспортёр серотонина (SERT) выводит серотонин из синапса, тем самым понижая доступность серотонина в нём [39, 40]. У животных с инактивированным геном SERT наблюдается более высокий уровень внеклеточного серотонина в мозге, чем обычно [41, 42, 43]. Полагают, что механизм действия СИОЗС заключается в ингибировании действия SERT, что повышает уровень серотонина в синаптической щели [44]. Хотя изменения в SERT могут являться маркером других аномалий, однако, если депрессия вызывается низкой доступностью или низкой активностью серотонина и если источником этого дефицита является SERT, то можно было бы ожидать, что количество SERT или степень его активности будет выше у людей с депрессией, чем у людей без депрессии [40]. Связывающий потенциал SERT является показателем концентрации белка — транспортёра серотонина, а концентрации SERT также можно измерить в ходе вскрытия.

Критериям включения соответствовали три частично совпадающих метаанализа, основанные в общей сложности на 40 отдельных исследованиях (см. Таблицу 1) [37, 39, 45]. В целом данные указывали на возможное снижение связывания SERT в некоторых областях мозга, хотя сами области, в которых обнаруживалось воздействие, в разных обзорах были разными. Кроме того, нельзя исключать воздействие антидепрессантов и других препаратов, так как в большинстве включённых исследований участвовали преимущественно или исключительно те, кто в прошлом принимал антидепрессанты или другие психиатрические препараты. Воздействие антидепрессантов подвергалось проверке только в одном метаанализе, и хотя процент лекарственно наивных пациентов в каждом исследовании не повлиял на результаты, но при столь невысоких цифрах было маловероятно, что связанное с препаратами воздействие было бы достоверно обнаружено [45]. Во всех трёх обзорах приводились взятые из исследований на животных доказательства того, что лечение антидепрессантами понижает уровень SERT [46, 47, 48]. Ни в одном анализе не было сделано поправок на множественную проверку, а один обзор был весьма низкого качества [37]. Даже если эти результаты и представляют собой положительные выводы, не зависящие от приёма препаратов, то скорее они указывают на то, что депрессия связана с повышенной концентрацией или повышенной активностью серотонина.

Исследования истощения

Считается, что истощение триптофана, достигаемое с помощью корректировки рациона или химических веществ, таких как парахлорфенилаланин (ПХФА), понижает уровень серотонина. Поскольку ПХФА потенциально токсичен, наиболее часто используется такой метод, как обратимое истощение триптофана с помощью аминокислотного напитка, в котором отсутствует триптофан; считается, что такой напиток влияет на уровень серотонина в пределах 5–7 ч после приёма. Тем не менее ещё не установлено, действительно ли хотя бы один из этих методов достоверно понижает уровень серотонина в мозге и в чём заключаются другое их воздействие, как например изменение уровня оксида азота в мозге, цереброваскулярные изменения, снижение нейротрофического фактора мозга и дисбаланс аминокислот; данные явления могут вызываться этими манипуляциями и служить объяснением наблюдаемых эффектов вне зависимости от возможных изменений активности серотонина [49].

Критериям включения соответствовали один метаанализ и один систематический обзор (см. Таблицу 1). Согласно данным из исследований с участием добровольцев, воздействие по большей части отсутствовало, как и в случае с одним метаанализом исследований в параллельных группах [50]. В одном небольшом метаанализе внутрисубъектных исследований с участием 75 человек, у родственников которых имели место соответствующие явления в прошлом, было обнаружено незначительное воздействие, притом что у тех, кто подвергался активному истощению, наблюдалось более существенное ухудшение настроения, чем у тех, кому была проведена мнимая процедура [50]. В исследованиях из обоих обзоров, где участвовали лица, имевшие диагноз депрессии, в целом наблюдалось слегка более существенное ухудшение настроения после истощения триптофана, чем при мнимом лечении, однако большинство участников принимали антидепрессанты до или во время исследования, к тому же число участников было невелико [50, 51].

Поскольку эти синтезы исследований были проведены более 10 лет назад, был выполнен поиск систематической выборки десяти недавно опубликованных исследований (Таблица 2). В восьми исследованиях, проведённых с участием здоровых добровольцев, не было обнаружено никакого воздействия истощения триптофана на настроение, в том числе и в единственных двух исследованиях в параллельных группах. В одном исследовании было представлены данные о воздействии как у людей, у родственников которых в прошлом была депрессия, так и у других, и никаких очевидных отличий между группами выявлено не было [52]. В двух перекрёстных исследованиях, где участвовали люди с депрессией, принимавшие антидепрессанты во время исследования или незадолго до него, не было убедительно продемонстрировано никакого воздействия от напитка, вызывающего истощение триптофана [53, 54], хотя в отношении одного исследования сообщалось о положительном результате, в основном по причине улучшения настроения у участников группы, принимавших мнимый напиток [54].

Ген SERT и ген-стрессовые взаимодействия

Было выдвинуто предположение о возможной связи между депрессией и полиморфизмом длины повтора в регионе-промоторе гена SERT (5‑HTTLPR), а именно о присутствии версии коротких повторов, что вызывает понижение экспрессии mRNA гена SERT [55]. Любопытно, что более низкий уровень SERT являлся причиной повышенного синаптического уровня серотонина. Однако в недавнее время вместо этой гипотезы в центре внимания оказался эффект взаимодействия между этим полиморфизмом, депрессией и стрессом в том смысле, что короткий вариант полиморфизма может привести к развитию депрессии лишь при наличии стрессовых жизненных событий [55, 56]. В отличие от других областей исследований серотонина, здесь было проведено множество систематических обзоров и метаанализов генетических исследований, а в последнее время — ещё и один очень крупный анализ, основанный на выборке из двух генетических банков данных. Более подробные данные о пяти наиболее недавних исследованиях, в которых рассматривалась связь между геном SERT и депрессией, а также эффект взаимодействия, приведены в Таблице 1.

Хотя в некоторых более ранних метаанализах исследований типа «случай — контроль» была обнаружена статистически значимая связь между 5‑HTTLPR и депрессией у некоторых этнических групп [57, 58], однако в двух недавних крупных высококачественных исследованиях не было обнаружено никакой связи между полиморфизмом гена SERT и депрессией [27, 32]. Из этих двух исследований одно является (с большим отрывом) крупнейшим и наиболее всесторонним на сегодняшний день [32], а другое — высококачественным метаанализом, включающим в себя единообразный повторный анализ первичных данных из всех проведённых исследований, в том числе и ранее не опубликованных данных, а также другие всесторонние проверки качества [27, 59] (см. Таблицу 1).

Подобным же образом ранние исследования, проведённые с участием десятков тысяч людей, позволяли предположить статистически значимое взаимодействие между геном SERT, формами стресса или жестокого обращения и депрессией [60, 61, 62], притом что в единственном исследовании, в котором такие данные были представлены, имела место небольшая вероятность успешного исхода (1,18, доверительный интервал 95% от 1,09 до 1,28) [62]. Однако в двух недавних крупных высококачественных исследованиях не было обнаружено взаимодействия между геном SERT и стрессом при депрессии (Border и др. [32] и Culverhouse и др.) [27] (см. Таблицу 1).

Общие результаты

В Таблице 3 представлены оценки по модифицированной версии системы GRADE для каждого исследования, а также общая оценка весомости доказательств в каждой области. Во всех тех областях, где степень достоверность доказательств была умеренной или высокой (как например, исследования уровня серотонина и метаболитов в плазме, генетические исследования, исследования ген-стрессовых взаимодействий), не было обнаружено связи между маркерами активности серотонина и депрессией. В некоторых других областях были получены выводы, согласующиеся с повышенной активностью серотонина, однако степень достоверность доказательств была очень низка, в основном по причине малого размера выборок и возможного остаточного искажения данных фактором приёма антидепрессантов во время проведения исследований или ранее. В одной области, а именно в исследованиях истощения триптофана, были обнаружены доказательства (очень низкой степени достоверности) того, что в подгруппе у добровольцев, у родственников которых в прошлом была депрессия, имела место пониженная активность или пониженная доступность серотонина. Уровень достоверности этих доказательств был сочтён очень низким, поскольку они были получены из подгруппы внутрисубъектных исследований, цифры были малы, а в отношении приёма медикаментов, что могло также повлиять на результаты, данные отсутствовали. В ходе последующих многочисленных отрицательных исследований на добровольцах не было подтверждено наличия никакого воздействия.

Таблица 3. Оценки каждого исследования по модифицированной версии системы GRADE. Общая оценка весомости доказательств

* В случаях, когда не было обнаружено воздействия или когда приём препаратов в прошлом не был релевантным (как в случае с генетическими исследованиями), соответствующий элемент был оценен как «Не применимо».

[конец Таблицы 3]

Обсуждение

В результате нашего всестороннего обзора основных направлений исследовательской работы в отношении серотонина было установлено отсутствие убедительных доказательств того, что депрессия связана с пониженной концентрацией или пониженной активностью серотонина или вызывается ими. В большинстве исследований не было обнаружено доказательств пониженной активности серотонина у людей с депрессией в сравнении с людьми без депрессии, а методы понижения доступности серотонина посредством истощения триптофана не позволяют стабильно вызывать ухудшение настроения у добровольцев. В ходе высококачественных, полноценно проведённых генетических исследований связь между генотипами, относящимися к серотониновой системе, и депрессией была, в сущности, исключена; то же можно сказать и о предполагаемом взаимодействии со стрессом. Слабые доказательства, полученные в некоторых исследованиях рецепторов серотонина 5‑HT_1A и уровня SERT, указывают на возможную связь между повышенной активностью серотонина и депрессией. Однако на эти результаты с большой вероятностью повлияли факты приёма антидепрессантов до проведения исследований и воздействия, оказанного этим приёмом на серотониновую систему [30, 31]. В некоторых перекрёстных исследованиях, в которых участвовали люди с депрессией, воздействие, характерное для истощения триптофана, также может вызываться антидепрессантами, хотя такое воздействие и не обнаруживается неизменно [63].

Специалисты по-прежнему поддерживают теорию о том, что депрессия вызывается химическим дисбалансом [17]; в частности, серотониновая теория явилась основой для значительной исследовательской работы за последние несколько десятилетий [14]. Население в целом полагает, что были собраны убедительные доказательства того, что депрессия вызывается аномалиями серотонина или иных химических веществ [15, 16], и это убеждение определяет восприятие людьми собственного настроения, что ведёт к появлению пессимистической точки зрения об исходе депрессии и к негативным ожиданиям в отношении возможности саморегуляции настроения [64, 65, 66]. Представление о том, что депрессия является результатом химического дисбаланса, также влияет на принятие решений о том, следует ли начать или продолжать приём антидепрессантов, а также может подталкивать людей к отказу от прекращения лечения, что потенциально может привести к пожизненной зависимости от этих препаратов [67, 68].

Как и с любым синтезом исследований, выводы данного зонтичного обзора зависят от качества включённых исследований и отражают их ограничения. Большинство включённых исследований были оценены с помощью инструмента AMSTAR‑2 как низкокачественные, однако использование системы GRADE позволило предположить, что некоторые из выводов были в разумной степени надёжными. В большинстве негенетических исследований не было достоверно исключено потенциальное воздействие приёма антидепрессантов в прошлом, и такие исследования были основаны на относительно малом числе участников. Генетические же исследования, в частности, иллюстрируют важность строгой методологии и размера выборки. Тогда как в некоторых более ранних низкокачественных, в основном небольших исследованиях были получены минимально положительные выводы, такие выводы не были подтверждены в более крупных, более недавних и более качественно проведённых исследованиях [27, 32]. Возможности установить наличие депрессии, а также оценить искажающие факторы и влияние взаимодействий были ограничены данными, имевшимися в изначальных исследованиях, на которых были основаны включённые обзоры и метаанализы. Возможно, что общепринятые методы, такие как категоризация непрерывных мер и применение линейных моделей к нелинейным данным, привели к недооценке или переоценке воздействия [69, 70], в том числе взаимодействия между стрессом и геном SERT. Последний систематический обзор исследований истощения триптофана был проведён в 2007 году, а с тех пор была проведена значительная исследовательская работа. Поэтому нами была представлена сводка наиболее недавних доказательств на момент написания данной публикации, однако в этой области необходим всесторонний синтез актуальных данных. Тем не менее упомянутые недавние исследования согласуются с более ранним метаанализом, где весомые доказательства в пользу воздействия истощения триптофана на настроение отсутствуют.

В то время как зонтичные обзоры обычно ограничиваются систематическими обзорами и метаанализами, мы стремились представить как можно более всестороннюю картину. Поэтому мы предпочли включить и метаанализы, не основанные ни на одном систематическом обзоре, а также одно крупное исследование генетической ассоциации — на основании той посылки, что эти исследования привнесли важные данные в изучение того вопроса, действительно ли серотониновая гипотеза депрессии имеет под собой серьёзные основания. В результате этого шкала оценки качества AMSTAR‑2, предназначенная для оценки качества традиционных систематических обзоров, оказалась не полностью применимой к каждому исследованию, и в отдельных случаях её пришлось модифицировать или заменять совсем.

В одном исследовании из числа включённых в данный обзор было обнаружено, что приём антидепрессантов связан со снижением уровня серотонина в плазме [26]. Возможно, доказательства снижения плотности SERT и рецепторов 5‑HT_1A в некоторых из включённых обзоров визуализационных исследований отражают компенсаторную адаптацию к тому явлению, что приём антидепрессантов, имевший место в прошлом, понижал уровень серотонина. Кроме того, авторы одного из метаанализов подчёркивают доказательства понижения уровня 5‑HIAA после длительного лечения антидепрессантами [71]. Эти выводы позволяют предположить, что в долгосрочной перспективе антидепрессанты могут вызывать компенсаторные изменения [72], противоположные немедленному их воздействию [73, 74]. В исследованиях на животных также была продемонстрирована пониженная доступность серотонина после длительного применения антидепрессантов [75]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить воздействие различных препаратов на нейрохимические системы, в том числе на серотониновую систему, особенно в течение длительного применения препаратов и после него, а также установить физические и психологические последствия такого воздействия.

Данный обзор позволяет предположить, что вся проведённая огромная исследовательская работа, основанная на серотониновой гипотезе, не позволила получить убедительных доказательств того, что депрессия вызывается биохимическими факторами. Это согласуется с исследованиями множества других биологических маркеров [21]. Полагаем, пришло время признать, что серотониновая теория депрессии не подкреплена эмпирическими данными.

Доступность данных

Все извлечённые данные доступны в данном документе и в дополнительных материалах. Более подробная информация относительно принятия решения по каждой оценке по категориям систем AMSTAR‑2 и STREGA предоставляется по запросу.